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线粒体GRIM-19缺陷通过NRF2-HO-1环通过致癌ROS-NRF2-HO-1轴促进胃癌转移

2020-11-09 科研新知

背景
NRF2是细胞抵抗氧化应激的主要靶点,在癌症进展过程中显示出黑暗面。GRIM-19是线粒体MRC复合物I的一个重要亚单位,最近被证实在人胃癌(GC)的肿瘤发生中起抑制作用。然而,关于GRIM-19及其与NRF2的相互作用在GC转移中的信息很少。
方法
利用在线GC数据库对GRIM-19的DNA甲基化和生存结局进行调查。应用CRISPR/Cas9慢病毒介导的基因编辑、小鼠转移模型和药物干预,探讨GRIM-19缺陷在胃癌转移中的作用。采用定量RT-PCR、FACS、western blot、IHC、IF和报告基因检测等方法,探讨其作用机制。
结果
GRIM-19低表达与GC患者不良生存结局相关,而DNA甲基化水平与GRIM-19下调相关。GRIM-19缺乏促进GC转移,并引发异常氧化应激和ROS依赖的NRF2-HO-1激活。实验性干预特异性ROS、NRF2或HO-1抑制剂可显著消除GRIM-19缺陷驱动的GC转移。此外,HO-1抑制不仅逆转GRIM-19缺陷驱动的NRF2激活,而且反馈阻断NRF2激活剂诱导的NRF2信号传导,导致转移相关基因表达减少。
结论
我们的数据表明GRIM-19缺陷通过NRF2-HO-1环正反馈加速了致癌ROS-NRF2-HO-1轴的GC转移。因此,这项研究不仅对致癌NRF2在肿瘤进展中的作用提供了新的见解,而且为通过靶向HO-1来减轻NRF2的负面影响提供了新的策略。
 
Wang X, Ye T, Xue B, et al. Mitochondrial GRIM-19 deficiency facilitates gastric cancer metastasis through oncogenic ROS-NRF2-HO-1 axis via a NRF2-HO-1 loop. Gastric Cancer. 2020;10.1007/s10120-020-01111-2. 
 

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