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miR-1介导的HDAC6 /HNF4α环促进胆汁酸诱导的胃肠上皮化生

2020-10-20 科研新知

背景
胃肠化生(IM)被认为是一种癌前病变,胆汁酸(BA)在IM的诱导中起着关键作用。在BA诱导的IM细胞模型中观察到HNF4α的异位表达。然而,IM细胞中蛋白上调的机制仍有待阐明。
方法
采用转基因小鼠模型观察HNF4α对胃黏膜细胞的影响,并用RNA-seq技术筛选脱氧胆酸(DCA)下游靶点。免疫组化和原位杂交检测正常、胃炎和IM组织切片或微阵列中关键分子和miR-1的表达。采用染色质免疫沉淀法(ChIP)和荧光素酶报告法研究HDAC6的转录调控。
结果
转基因小鼠模型验证了HNF4α刺激胃黏膜HDAC6表达和粘液分泌。在胃IM细胞模型和患者标本中也检测到HDAC6和HNF4α的表达增加。HNF4α能与HDAC6启动子结合并激活。而HDAC6又提高了GES-1细胞的HNF4α蛋白水平。此外,miR-1通过靶向HDAC6和HNF4α来抑制下游肠道标志物的表达。
结论
miR-1调控的HDAC6/HNF4α环在胃IM中起重要作用。阻断该环的激活可能是预防BA诱导的胃IM甚至胃癌(GC)的一种潜在途径。
 
Wang N, Chen M, Ni Z, et al. HDAC6/HNF4α loop mediated by miR-1 promotes bile acids-induced gastric intestinal metaplasia. Gastric Cancer. 2020;10.1007/s10120-020-01108-x. 
 

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