背景：赖氨酸琥珀酰化是一种新兴的翻译后修饰，近年来受到越来越多的关注，但其在胃癌（GC）中的作用仍未得到充分研究。

方法：通过质谱法在人GC组织和邻近正常组织中对赖氨酸琥珀酰化进行蛋白质组学定量。采用qRT-PCR和western-blot分别检测GC及癌旁正常组织中乳酸脱氢酶A（LDHA）的mRNA和蛋白水平。用K222琥珀酰化特异性抗体检测K222琥珀酰化LDHA在GC组织芯片中的表达。采用共免疫沉淀法（co-IP）和邻近连接法（PLA）测定了LDHA与SQSTM1的相互作用。用co-IP法测定肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）与LDHA的结合。通过体外和体内实验观察K222琥珀酸脱氢酶对肿瘤生长和转移的影响。

结果：在303个蛋白质中共鉴定出503个赖氨酸琥珀酰化位点。乳酸脱氢酶A（LDHA）是Warburg效应的关键酶，在K222处被发现高度琥珀酰化。有趣的是，这种修饰并没有影响LDHA泛素化，而是减少了泛素化LDHA与SQSTM1的结合，从而降低了其溶酶体降解。我们证明了CPT1A作为赖氨酸琥珀酸转移酶的功能，与LDHA相互作用并使其酸化。此外，乳酸脱氢酶K222琥珀酰化与GC患者预后差有关。最后，一个琥珀酸化模拟突变的过表达促进细胞增殖、侵袭和迁移。

结论：我们的数据揭示了一种新的LDHA降解溶酶体途径，它是由K63泛素化LDHA与SQSTM1结合介导的。值得注意的是，CPT1A琥珀酰化了K222上的LDHA，从而减少了LDHA的结合和降解，并促进了GC的侵袭和增殖。因此，本研究揭示了赖氨酸琥珀酰化的新作用以及LDHA在GC中上调的机制。
 
Li X, Zhang C, Zhao T, et al. Lysine-222 succinylation reduces lysosomal degradation of lactate dehydrogenase a and is increased in gastric cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2020;39(1):172.DOI: 10.1186/s13046-020-01681-0