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NFKB1的丢失导致肿瘤坏死因子的表达和STAT1的激活,以促进小鼠胃肿瘤的发生

2020-09-21 临床进展

背景与目的
胃癌细胞中NFkB转录因子的活性和通过STAT的信号转导经常发生改变。缺乏NFKB1的小鼠(NFKB1-/-小鼠)发展为侵袭性胃癌,其胃组织细胞因子水平增加,如白细胞介素6、白细胞介素22、白细胞介素11和肿瘤坏死因子(TNF),以及信号转导子和转录激活因子1(STAT1)的激活增加。我们研究了这些细胞因子是否是小鼠胃组织中STAT1激活所必需的,以及对胃肿瘤发生的关键作用。
方法
将NFKB1-/-小鼠与IL6-/-、IL22-/-、IL11Rα-/-和TNF-/-小鼠杂交。采用组织学、免疫印迹和RNA测序等方法对复合突变小鼠胃组织进行了分析。从胃组织中分离淋巴、髓系和上皮细胞,流式细胞仪检测细胞因子水平。
结果
Nfkb1-/-小鼠出现胃炎、胃萎缩、胃异型增生和侵袭性肿瘤,而NFKB1-/-STAT1-/-小鼠则没有,即使随访2年。从6个月龄开始,NFKB1-/-小鼠的胃体和胃窦部的IL 6、IL 11、IL 22和TNF mRNA水平均升高。然而,NFKB1-/-IL6-/-、NFKB1-/-IL22-/-和NFKB1-/-IL11Rα-/-小鼠仍然发生胃肿瘤,尽管IL11R的缺失显著降低了侵袭性胃肿瘤的发生。与NFKB1-/-TNF-/-小鼠相比,NFKB1-/-TNF-/-小鼠的胃部表现出明显较少的胃炎和萎缩以及更少的肿瘤。这与STAT1和STAT3的活性降低以及浸润胃体的T细胞和B细胞数量减少有关。STAT1的缺失显著降低了NFKB1-/-小鼠胃粘膜上皮细胞和髓样细胞(CD11b+)中PD-L1的表达,实际上可以降低到野生型小鼠相应细胞上观察到的水平
结论
在基因敲除小鼠胃癌发生发展的研究中,我们发现NFKB1的缺失导致肿瘤坏死因子在胃中的表达增加,从而驱动STAT1的激活,从而导致炎症免疫反应和胃癌的发生。IL11R似乎是胃癌发展到侵袭阶段所必需的。这些发现提示肿瘤坏死因子抑制剂,以及IL11/IL11Rα抑制剂,可能在胃癌的治疗中是有效的。
Low JT, Christie M, Ernst M, et al. Loss of NFKB1 Results in Expression of Tumor Necrosis Factor and Activation of STAT1 to Promote Gastric Tumorigenesis in Mice [published online ahead of print, 2020 Jun 19]. Gastroenterology. 2020; S0016-5085(20)34840-X. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.06.039
 

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