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靶向MAD2调节人胃癌细胞系的干性和肿瘤发生

2020-11-30 临床进展

背景
胃癌(GC)是一种实体肿瘤,含有肿瘤干细胞(CSC)亚群,这些细胞被认为是肿瘤发生和转移的驱动因素;负责治疗耐药性;以及肿瘤复发的促进剂。对称和不对称分裂之间的平衡对于干细胞的维持至关重要。本研究旨在探讨MAD2在胃癌发生中的作用。
方法
从人胃癌细胞系MKN45、SNU638和ST2957中分离获得胃癌干细胞(GCSCs)。用RT-qPCR和流式细胞术检测多能性和干细胞标志物。用WB法研究了相关的信号转导途径。我们分析了在这些体外模型中调节MAD2活性或蛋白表达水平后的细胞周期进展、迁移和侵袭。在裸鼠皮下异种移植模型中进行体内试验。
结果
我们发现NANOG、CXCR4和自体荧光是GCSCs常见的、一致的标记物,其他标记物的变异性大。GCSCs的三条主要信号通路(Wnt/β-catenin;Hedgehog和Notch)被激活。MKN45CSCs中MAD2的下调降低了标记物CXCR4、CD133、CD90、LGR5和VIM的表达,而不影响细胞周期和治疗抵抗力。此外,迁移、侵袭和肿瘤生长明显减少,我们发现金属蛋白酶的表达降低。这些结果伴随着与上皮细胞向间充质细胞转化相关的转录因子水平的降低。
结论

MAD2对GCSCs的凋亡有重要作用,其在MKN45 CSCs中的下调可能通过CXCR4-SNAI2-MMP1在GC肿瘤发生中起重要作用。由于其功能似乎超出了有丝分裂,因此研究其在临床应用中的潜在用途。
 
Pajuelo-Lozano N, Alcalá S, Sainz B Jr, Perona R, Sanchez-Perez I. Targeting MAD2 modulates stemness and tumorigenesis in human Gastric Cancer cell lines. Theranostics. 2020;10(21):9601-9618. DOI: 10.7150/thno.49270

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