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肿瘤细胞表达的IL-15Rα对胃癌的进展和免疫控制具有拮抗作用,并且在EBV阳性胃癌中受表观遗传调控

2020-11-09 临床进展

目的
与EBV阴性胃癌(GCs)相比,与EB病毒相关的胃癌(EBVaGC)通常表现出良好的预后,该预后与高度甲基化的病毒和宿主基因以及显著的免疫细胞浸润相关。之前已经报道了通过启动子区高甲基化,在EBVaGC中IL-15受体α(IL-15Rα)的表达被下调。在本研究中,我们通过将IL-15Rα表达与GC病变中的淋巴细胞浸润相关联,为这一难题提供了新的解释。
方法
我们通过RT-PCR,Western-blotting和免疫组织化学分别研究了GC细胞系和原发组织中IL-15Rα的表达。使用基因组甲基化测序分析IL-15Rα启动子区的甲基化。使用MTT、流式细胞仪、集落形成、transwell侵袭和划痕实验分析了GC细胞的生长行为。使用5-Aza-CdR进行IL-15Rα的脱甲基,加入rIL-15来评价IL-15/IL-15Rα复合物的促生长作用。将人外周血单个核细胞(PBMCs)与GC细胞共培养,加入或不加入rIL-15后,用流式细胞术检测其STAT5的磷酸化程度,通过IL-15与IL-2Rβ/γ受体的反式递呈结合来评估这些免疫细胞的活化。
结果
我们发现由于启动子区过度甲基化,EBV阳性GC细胞(AE)表达的IL-15Rα明显低于EBV阴性GC细胞(AGS)。在没有免疫细胞的情况下,癌细胞表面上的IL-15Rα诱导了恶性表型,包括细胞生长、迁移和侵袭增加以及凋亡减少。5-Aza-CdR使AE细胞恢复为类似于AGS细胞的更恶性表型,这可能归因于STAT1,STAT3和ERK1/2途径的激活。但是,将PBMC添加到GC细胞培养物中后,这些免疫细胞被激活,如检测到pSTAT5水平升高。另外,更多的GC细胞发生凋亡。通过添加rIL-15增强了这些作用,随后在EBVaGC患者样品中得到了证实,这些患者样品表现出T细胞表面标志物的表达增加以及免疫共刺激途径的激活。
结论
我们的发现为EBVaGC与IL-15Rα表达降低、预后较好和淋巴细胞浸润增加之间的临床关联提供了机制解释。我们建议在高度浸润的GC中,GC细胞表面上的IL-15 /IL-15Rα复合物可能将IL-15反式表达到表达IL-2Rβ/γ的免疫细胞中,以激活肿瘤微环境中的这些细胞。
Wei J, Guo C, An X, et al. Tumor cell-expressed IL-15Rα drives antagonistic effects on the progression and immune control of gastric cancer and is epigenetically regulated in EBV-positive gastric cancer. Cell Oncol (Dordr). 2020;10.1007/s13402-020-00542-4.

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