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初始潜在治愈性切除的胃癌患者治疗策略

2020-07-04 进修学堂 治疗

病理分期T3N0或淋巴结阳性胃癌 — 对于不能参与试验且已行潜在治愈性胃切除术的患者,如果肿瘤处于N1期(包括ⅠB期T1N1)或T3-4N0,我们建议给予辅助治疗而非单纯手术。

辅助治疗方案包括放化疗+化疗和单纯化疗。若患者未行充分D2淋巴结清扫[包括胃周(D1)淋巴结,以及沿胃左动脉、肝总动脉、腹腔干、脾门和脾动脉的淋巴结(D2淋巴结);至少检查16个淋巴结],我们建议给予放化疗+化疗,而非单纯化疗。已行充分淋巴结清扫的患者可以省去放疗,但也可给予放化疗+化疗,特别是淋巴结阳性患者。

辅助化疗 — 日本和部分欧洲地区将1年S-1辅助化疗作为胃癌切除术后的常规治疗[24],而在欧洲其他地区,更常推荐采用术前+术后ECF化疗(MAGIC试验所用方案[3])。尽管4项随机试验中有3项发现,加用放疗相对于单纯辅助化疗并无生存益处,但在美国很少单独使用辅助化疗。患者更常使用辅助化疗+放化疗。但我们及美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[25]认为,手术时行充分淋巴结清扫的患者也可单用化疗。(参见下文‘辅助放化疗’和‘化疗 vs 放化疗’)

尚未确定辅助化疗的最佳方案。我们优选6个月的CAPOX方案,即CLASSIC试验所用方案(参见下文‘CLASSIC试验’)。根据其他胃肠道癌症数据外推,也可采用6个月的FOLFOX方案。

在已批准应用S-1的东亚国家,还可采用为期1年的S-1治疗。对于Ⅲ期胃癌患者(表 1),S-1+多西他赛治疗1年的效果可能优于单用S-1,但副作用情况也更差。尚不清楚为期1年的S-1单药治疗或S-1+多西他赛治疗与6个月CAPOX方案治疗的比较结果。(参见下文‘ACTS-GC试验’和‘多西他赛+S-1 vs 单用S-1’)

获益 — 30多项随机试验针对可切除性胃癌患者,比较了手术联合全身性辅助化疗与单纯手术,将总体生存看作主要终点时,这些试验结果不一且多为阴性结果(表 10)。有些试验的检验效能明显不足以检出具有统计学意义的生存差异,其他一些试验采用了较差的手术技术,很多化疗计划因手术恢复时间延长而未能执行。

meta分析 — 鉴于这些Ⅲ期试验的结局不一致,现已进行了一些meta分析,结果都支持围术期或辅助化疗可带来显著的生存获益[26-28],包括一项仅纳入了西方国家(即,非亚洲国家)试验的meta分析。一些研究表明,与西方胃癌人群相比,亚洲胃癌患者的预后稍好。该问题将在别处详细讨论。

其中一项最新分析评估了34项随机试验的数据,这些试验在亚洲患者和西方患者中比较了全身辅助化疗与单纯手术[27]。结果表明,辅助化疗患者的死亡风险降低了15%(死亡HR 0 85,95%CI 0 80-0 90)。不过,这些试验的偏倚风险都较高。

方案选择 — 目前尚未确定最佳方案。可选方案包括:ECF方案,即MAGIC试验所用围术期化疗方案(但表柔比星的益处已受到质疑[16]);CAPOX方案(CLASSIC试验所用方案);FOLFOX方案[30];亚洲患者如果条件允许,可用S-1联合或不联合多西他赛。(参见上文‘MAGIC试验’)

ACTS-GC试验 — S-1是一种口服氟嘧啶类药物,含有3种不同的药物成分:替加氟、吉美嘧啶[5-氯-2,4二氢吡啶,它是二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)的强效抑制剂]和奥替拉西(奥替拉西钾,它可抑制导致治疗相关腹泻的肠内氟尿嘧啶磷酸化反应)。

日本ACTS-GC试验表明了S-1辅助治疗的益处,该试验纳入1059例先前已行潜在治愈性手术联合D2淋巴结清扫的Ⅱ期或Ⅲ期胃癌患者,将其随机分配至S-1组(80-120mg/d,持续4周,每6周为一周期,治疗1年)或单纯手术组[31]。S-1组5年总生存率显著高于单纯手术组(72% vs 61%),两组生存率均高于预期。而INT 0116试验中治疗组与对照组的5年生存率分别为43%和28%,MAGIC试验中则分别为36%和23%。

这些结果使得为期1年的术后S-1化疗成为东亚地区胃癌患者的标准辅助疗法。鉴于与分期相同的非日本人群体相比,ACTS-GC试验中治疗组和单纯手术对照组的结局都明显更好,所以难以明确ACTS-GC试验所证实的S-1辅助治疗的获益能否外推至其他人群。

日本已批准将S-1用于胃癌的辅助治疗,欧洲也已批准将S-1用于治疗进展期胃癌,但该药在美国尚不可用。

多西他赛+S-1 vs 单用S-1 — 至少对Ⅲ期患者而言,多西他赛+S-1治疗的结局可能优于单用S-1治疗。Ⅲ期JACCRO GC-07多中心试验中,显微镜下完全(R0)切除及D2淋巴结清扫后,1100例病理分期为Ⅲ期的胃癌患者被随机分配至单用口服S-1治疗组或S-1+多西他赛治疗组;单用口服S-1治疗组方案为80-120mg/d,第1-28日给药,42日为一周期,给予8个周期;S-1+多西他赛治疗组方案为口服S-1,80-120mg/d,第1-14日给药,然后停药7日,此为一个周期,此后给予6个周期的S-1(用法用量同前)联合多西他赛(40mg/m2,每个周期的第1日给药),最后再给予4个周期的S-1治疗,80-120mg/d,第1-28日给药,42日为一周期[34]。期中分析表明,联合治疗组3年无复发生存率(主要终点)显著更高(66% vs 50%,HR 0 632,95%CI 0 4-0 99,P=0 0007)。联合治疗组≥3级不良事件的发生率更高,包括白细胞减少、厌食、口炎和贫血。

CLASSIC试验 — 多中心CLASSIC试验阐明了CAPOX辅助治疗的获益。该试验纳入了1035例Ⅱ、ⅢA或ⅢB期(表 1)胃癌患者,在D2胃切除术后将其随机分为两组,一组联合卡培他滨(一次1000mg/m2,一日2次,第1-14日给予)+奥沙利铂(130mg/m2,第1日给予),21日为一个周期,共8个周期,另一组只接受手术。该研究是在韩国及中国(包括台湾)进行的。化疗组中仅67%的患者按计划接受了全部8个周期的化疗,90%的患者因不良事件对化疗剂量进行了调整,最常见的不良事件为中性粒细胞减少、恶心、呕吐、血小板减少及厌食。尽管如此,中位随访34个月发现,化疗组3年无病生存率(disease-free survival, DFS)显著更高(74% vs 59%,死亡HR 0 56,95%CI 0 44-0 72),但总生存率的改善只是刚刚有统计学意义(83% vs 78%,HR 0 72,95%CI 0 52-1 00,p=0 049)。但随着随访时间延长,化疗组总生存率改善具有统计学意义(5年总生存率78% vs 69%,死亡HR 0 66,95%CI 0 51-0 85)。

辅助放化疗 — 胃肠道肿瘤学最具争议的一个焦点是,相比于胃癌切除术后单纯化疗,术后放化疗是否更有益。观察发现80%以上的胃癌死者都曾有局部复发,因此人们开始关注辅助放疗[37]。然而,尽管开展了多项随机试验和meta分析,胃癌手术后化疗加用放化疗的生存益处仍不明确。

欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)与NCCN[25]的指南悬殊也反映了这种争议:

●ESMO共识指南建议,对于已行手术但未行新辅助化疗的≥ⅠB期胃癌患者,可给予术后放化疗或辅助化疗。


●而NCCN指南[25]则建议,对于淋巴结清扫未达到D2范围的病理分期为T3-4期或淋巴结阳性患者,应行术后放化疗+化疗;对于接受不完全[显微镜下不完全(R1)或肉眼下不完全(R2)]切除的患者,应行单纯放化疗;对于已行初始D2淋巴结清扫的患者,应行单纯化疗(省去放化疗)。


若患者未行充分D2淋巴结清扫[包括胃周(D1)淋巴结,以及沿胃左动脉、肝总动脉、腹腔干、脾门和脾动脉的淋巴结(D2淋巴结);至少检查16个淋巴结],我们建议给予放化疗+化疗,而非单纯化疗。已行充分淋巴结清扫的患者可以省去放疗,但也可给予放化疗+化疗,特别是淋巴结阳性患者。

INT 0116试验 — 美国INT 0116试验将556例患者在胃癌或EGJ癌(T1-4N0-1)潜在治愈性切除术后,随机分配至单纯观察组或辅助放化疗组,辅助放化疗方案为:先给予1个周期的氟尿嘧啶/亚叶酸静脉快速给药化疗,再行放化疗,然后再给予2个周期的化疗。

大多数肿瘤处于T3/T4期(治疗组68%,对照组69%),且85%的肿瘤存在淋巴结转移。综合治疗组3年DFS(48% vs 31%)和总生存率(50% vs 41%)显著更高,中位生存期也显著更长(36个月 vs 27个月)。更长期随访发现该获益持续存在(5年总生存率43% vs 28%,生存HR 1 32,95%CI 1 10-1 60)[32]。

放化疗组3级和4级急性毒性反应发生率分别为41%和32%,有3例患者(1%)死于治疗相关毒性反应[2]。最常见的3级或更严重的不良反应为血液系统(54%)、胃肠道(33%)、感染性(6%)及神经系统(4%)不良反应。

随后一项失败模式分析(patterns of failure analysis)发现,放化疗组与对照组的远处转移率相近(16% vs 18%),但放化疗组的局部复发率更低(2% vs 8%),区域复发率也更低(22% vs 39%)。

在美国,这项研究的初始报告改变了潜在根治性胃癌切除术后的标准治疗,以前为术后单纯观察,后来改为术后进行辅助联合放化疗和氟尿嘧啶/亚叶酸化疗。这些结果对EGJ肿瘤患者治疗的影响将在别处详细说明。

然而,该试验备受诟病的是,多数病例的手术治疗不够彻底。尽管推荐D2淋巴结清扫,但D2清扫的患者只有10%,54%的患者甚至没有达到D1清扫范围。这种不依从很可能是单纯手术组生存率较低及复发率较高(64%)的原因之一。

化疗 vs 放化疗 — 多项试验直接比较了辅助放化疗(联合或不联合辅助化疗)与单用辅助化疗[23,39-45],其中仅1项试验表明在化疗基础上加用放疗可显著改善总体生存[42]。这些试验大多存在一定缺陷,例如:

●ARTIST试验–ARTIST试验是最大型的试验之一,将458例接受胃癌完全切除及D2淋巴结清扫的患者随机分至2组,一组接受6个周期的术后卡培他滨+顺铂,另一组先接受2个周期的术后卡培他滨+顺铂,随后接受放化疗(放疗总量45Gy,同期每日给予卡培他滨,一次825mg/m2,一日2次),此后再给予2个周期的卡培他滨+顺铂。


该试验的最近一次更新显示,中位随访84个月时,联合放化疗组的3年DFS(主要终点)并不显著更高(HR 0 74,95%CI 0 52-1 05),但计划外亚组分析的确表明,淋巴结阳性患者接受放化疗后的DFS显著更高(3年DFS:76% vs 72%,P=0 004)。总生存率(次要终点)的差异也无统计学意义(HR 1 13,95%CI 0 775-1 647)。需要注意,尽管ARTIST试验实现了其招募目标,但两组的结果均比预期更好,因此事件数量比计划更少,从而导致研究的检验效能不足以评估计划的终点。


我们和某些研究者的观点是,不应认为这项试验明确否定了放化疗相对于单纯化疗的获益。


●ARTIST 2试验–为了验证对于淋巴结转移的患者,辅助放化疗优于辅助化疗,后续的ARTIST 2试验纳入了900例韩国胃癌患者,他们为病理Ⅱ或Ⅲ期,存在淋巴结转移且进行了D2切除,试验将其随机分至S-1辅助治疗1年组,S-1+奥沙利铂(SOX方案)化疗6个月组,或SOX化疗+放化疗组(SOX化疗2个月后进行45Gy放疗+S-1,之后是4个月的SOX)[47]。期中分析包括了纳入的前538例患者,中位随访37个月,初步报告称,对于主要终点DFS,在SOX的基础上加用放疗并无显著益处(3年DFS:73% vs 78%,HR 0 910)。单用S-1组的结局更差,3年DFS为64%。研究未报道总体生存终点。虽然未达到停止试验的标准,但在数据监查委员会的推荐下,该试验已停止纳入受试者。



这项试验的结果无法推广至韩国之外没有S-1的国家,也不宜在无法保证彻底清扫淋巴结的地区开展。此外,该试验的统计学设计是为了比较SOX或SOX+放疗与单用S-1,而不是直接比较SOX与SOX+放疗。而且,在初步分析时只有161起DFS事件,而试验的统计学检验效能要求226起DFS事件。综上所述,这些结果不会改变我们的推荐,对于淋巴结转移患者,除了化疗,放化疗也仍然值得考虑。



●荷兰CRITICS试验–荷兰CRITICS试验纳入了788例ⅠB-Ⅳ期(表 9)潜在可切除性胃癌患者,患者接受诱导化疗(3个周期的表柔比星+顺铂/奥沙利铂+卡培他滨)后行手术切除,然后经过随机分配进入术后化疗组(3个周期的相同方案)或术后放化疗组(45Gy,分25次给予,同期给予顺铂一周1次和卡培他滨一日2次)。所有患者都进行了D1或更好的淋巴结清扫术,切除标本中至少有15个淋巴结。中位随访61个月发现,化疗组和放化疗组5年总生存率(主要终点;42% vs 40%)和无进展生存率的差异无统计学意义;局部复发率分别为15%和11%。



但与ARTIST试验一样,不应认为CRITICS试验明确否定了辅助放化疗相对于单纯化疗的益处。每组仅约半数患者完成了整个术后治疗。此外,鉴于所有患者最初都接受了术前化疗,该试验未能充分明确在接受初始手术切除的胃癌患者中辅助放化疗与单纯辅助化疗的相对优点。最后,该试验纳入了很大一部分早期胃癌患者,而这些患者获益于放疗的可能性最小。



●目前仅有一项试验显示加用放疗可以显著改善此类患者的生存情况,68例既往未治的胃癌患者接受完全切除术及D1或D2淋巴结清扫后,被随机分配至放化疗组或单纯化疗组。放化疗组方案参照了INT 0116试验方案,但采用了调强放疗;单纯化疗组方案为氟尿嘧啶425mg/(m2·d)+亚叶酸钙25mg/(m2·d),连用5日,每月给予1个周期,共5个周期[42]。所有患者都接受了至少3年的随访。放化疗组的3年DFS显著更高(56% vs 29%),总体生存率也显著更高(68% vs 44%)。



●对6项试验(排除了CRITICS试验)进行了一项meta分析,直接比较辅助放化疗与化疗,其结论是:虽然放化疗组的5年DFS显著更高(OR 1 56,95%CI 1 09-2 24)且局部区域复发率显著更低(OR 0 46,95%CI 0 32-0 67),但放化疗组仅有生存获益的趋势,不具统计学意义(总生存率OR 1 32,95%CI 0 92-1 99)。



淋巴结清扫范围的影响 — 如上所述,INT 0116试验表明术后放化疗可以改善生存,但该试验不足之处在于,50%以上的受试者淋巴结清扫不够彻底(未达到D1范围),这提示术后放化疗可能主要弥补了手术欠缺。

荷兰D1D2试验的回顾性数据支持这种观点,其表明放化疗降低了D1淋巴结清扫后的局部复发率(2% vs 8%),但D2淋巴结清扫后无此获益。但其他数据显示,即使在最佳的D2淋巴结清扫后,放化疗也可能有益。

荷兰D1D2分析还表明,R1切除者采用放化疗可以显著减少复发并改善生存[49],该结论也得到了其他回顾性病例系列研究证实。

方案选择 — 若选择放化疗,其最佳方案不明。多年来一直将INT 0116试验治疗组所用的方案视为标准方案:化疗阶段每日静脉快速给予氟尿嘧啶和亚叶酸,放化疗阶段静脉快速给予氟尿嘧啶[2]。但INT 0116试验的化疗方案已经过时且毒性较大,其放化疗技术也已过时。我们优选下列方案:

●对于体能状态良好且共存疾病有限的患者,尤其是较晚期胃癌患者(T4期或淋巴结阳性),我们给予1个周期的FOLFOX方案(28日为一周期)或1个周期的ECF方案(21日为一周期)(表 3),这是CALGB 80101试验所用方案。(参见下文‘CALGB 80101试验’)



对于体能状态不佳或较早期胃癌(如T3N0)患者,可采用改良的de Gramont氟尿嘧啶/亚叶酸方案,28日为一周期,给予1个周期。



●在放化疗阶段,我们持续输注氟尿嘧啶[整个放疗疗程中200mg/(m2·d),这是CALGB 80101试验标准组所用方案]或卡培他滨(一次850mg/m2,一日2次,这是ARTIST试验所用方案),而非静脉快速给予氟尿嘧啶。(参见下文‘CALGB 80101试验’和‘化疗 vs 放化疗’)



●我们额外给予2个周期的FOLFOX方案(28日为一周期)、ECF方案(21日为一周期)或de Gramont氟尿嘧啶/亚叶酸方案(28日为一周期)完成治疗。



INT 0116试验 — INT 0116研究将术后放化疗定为胃癌完全切除术后的标准疗法,但最佳方案尚不明确。INT 0116试验的放化疗方案为:在放疗第1-4日及最后3日,静脉快速给予氟尿嘧啶+亚叶酸。现已不再青睐该方案,因为对于胃肠道其他部位病变(如直肠癌),每日低剂量输注氟尿嘧啶的耐受性更好且疗效更佳。

CALGB 80101试验 — 如上所述,MAGIC试验表明,对于可切除的胃癌和EGJ癌患者,与单纯手术相比,围术期ECF化疗可带来显著生存获益。

CALGB 80101试验是一项美国组间研究,纳入了546例接受完全切除术的肿瘤浸润超过固有肌层或淋巴结阳性的胃或EGJ腺癌患者,比较了以下两种方案:一种是INT 0116试验方案,即在氟尿嘧啶联合同步使用基于氟尿嘧啶的放化疗前后,静脉快速给予氟尿嘧啶+亚叶酸,另一种是在氟尿嘧啶联合同步放疗前后给予术后ECF化疗。其中大约22%为EGJ肿瘤,其余为胃部或多中心肿瘤。

ECF组中,腹泻、黏膜炎和4级或更严重中性粒细胞减少的发生率更低,但总生存率这一主要终点并未显著更高(两组在第5年时均为44%)。该试验的检验效能不足以评估非劣效性。原发瘤的位置(EGJ vs 近端胃 vs 远端胃)对治疗结局没有任何影响。

辅助治疗的时机 — 目前尚未确定最佳辅助治疗时机。大多数临床医生倾向于在术后6-8周内开始辅助治疗,因为涉及辅助治疗的许多临床试验中都是如此。但在临床上,只有少数患者能在8周内从手术中充分恢复过来并开始辅助化疗,更多的是在术后12周内能开始辅助化疗[54]。目前尚不清楚将辅助化疗推迟到术后8周后甚至12周后是否影响结局[55-57]。

病理分期T2N0胃癌 — 对于病理分期为T2N0的患者亚组,只要接受了充分(D2)淋巴结清扫(至少检查16个淋巴结),即可采取随诊观察,但若淋巴结清扫不充分,我们则建议给予辅助治疗。对于其他高危病例(组织学分级较高或者有淋巴血管或神经周浸润的病理分期T2N0期胃癌),应个体化决定是否给予辅助治疗。

该推荐与NCCN共识指南一致。ESMO指南建议对于所有ⅠB期胃癌患者,包括病理分期T2N0期患者,应在切除术后给予辅助治疗(化疗或放化疗)。

对于ⅠB期胃癌切除患者,尤其是病理分期T2N0期患者(肿瘤浸润固有肌层,但未浸润浆膜下结缔组织),辅助治疗的益处仍有争议。虽然比较术后随诊观察与放化疗的INT 0116试验纳入了T2N0期胃癌患者,但当时使用的美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)TNM分期系统(第3版)将T2期定义为肿瘤浸润固有肌层或浆膜下层。文献并未明说所纳入的T2N0期患者是仅限于浆膜下层浸润患者,还是也包含浸润仅限于固有肌层的患者。

后来一项非随机试验据称采用了与INT 0116试验相同的入组标准,但排除了T2aN0期患者;根据当时使用的第5版AJCC分期系统,T2aN0期是指肿瘤侵犯固有肌层但未超过固有肌层,而侵犯至浆膜下层则为T2b期[50]。因此,虽然INT 0116试验纳入了ⅠB期患者,但此类患者事实上可能是浆膜下层浸润患者,而只浸润到固有肌层的患者可能被分至观察组。而且,这些患者只占该试验的一小部分,并未针对此类患者开展亚组分析。(参见上文‘INT 0116试验’)

同样地,很多关于辅助化疗的试验仅纳入了Ⅱ期或Ⅲ期胃癌切除术后患者,而有些则纳入了ⅠB期胃癌患者。所有表明辅助化疗可带来生存获益的试验,其检验效能都不足以根据肿瘤分期进行亚组分析。(参见上文‘辅助化疗’)

有人试图利用美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)注册数据库数据,根据有无不良临床病理特征,将ⅠB-ⅡA期胃癌切除术患者的结局进行分层[61]。研究者发现,对于具有≥2个不良特征(60岁以上、肿瘤>5cm、位于近端胃和分级较高)的ⅠB-ⅡA期胃腺癌患者,5年疾病特异性生存率≤76%,因此他们推荐将此类患者作为辅助治疗的适宜人群。然而,没有资料阐述辅助化疗和放疗用于该数据库所纳入患者的情况,而且使用辅助治疗本应对结局预估产生影响。此外,该分析仅针对病理评估至少15个区域性淋巴结的患者。

一项利用美国国家癌症数据库(National Cancer Database, NCDB)数据的回顾性分析探讨了淋巴结清扫不充分对辅助治疗益处的影响,该分析纳入了1687例在2003-2011年接受T2N0期胃癌R0切除术的患者[62]。14%的患者接受了辅助放化疗,65%患者检查的淋巴结不到15个。在切除标本检查淋巴结少于15个的患者中,辅助放化疗(并非单纯辅助化疗)可带来显著生存获益,而检查至少15个淋巴结的患者并没有显著的生存获益。

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