对于多数潜在可切除的临床T2N0期或更高分期胃癌患者，我们建议给予新辅助治疗，而非初始手术。尚无随机试验比较新辅助治疗与初始手术后行任何形式辅助治疗。然而，鉴于术前提供全身性治疗的机会更大，我们推荐新辅助治疗。不过，仍可直接手术然后行辅助治疗，尤其是对于未见胃周淋巴结受累的临床分期T2期远端非大块肿瘤患者。

新辅助化疗/围术期化疗 — 新辅助化疗可用作一种在尝试进行根治性切除前对局部进展期肿瘤进行“降期”的方法。该方案已被用于胃癌可切除的患者，以及看似不可切除但并未转移的胃癌患者。

新辅助化疗的另一益处在于，远处转移风险较高的患者，例如有较大T3/T4期肿瘤、超声内镜等术前影像学检查可见胃周淋巴结受累或有皮革胃外观的患者，如果化疗后证实有远处转移，则可能避免不必要的胃切除术。若患者有广泛或巨大淋巴结肿大、脂肪条索影或腹盆腔积水，应考虑在开始治疗前开展腹腔镜评估。

至少4项试验直接比较了单纯手术与手术联合新辅助化疗或围术期化疗，其中3项试验表明联合治疗改善了生存情况。另外2项试验比较了术前口服氟嘧啶治疗与单纯手术，并未发现化疗可带来显著获益，此处不作进一步讨论。

MAGIC试验 — 英国MAGIC试验是规模最大且最具影响力的试验，纳入了503例潜在可切除性胃腺癌(74%)、远端食管腺癌(11%)或EGJ腺癌(15%)患者，将其随机分至单纯手术组或手术+围术期化疗组，化疗方案为术前和术后各用3个周期的ECF方案。

患者入选标准包括：年龄不限、体能状态评分为0-1分、组织学证实胃或食管下1/3段腺癌且肿瘤浸润穿过黏膜下层(T2或更高分期)，且CT、超声或腹腔镜评估未见远处转移和不可手术性局部进展期肿瘤的证据。

与单纯手术组相比，化疗组根治性手术的治愈率更高(79% vs 70%)，T1/T2期肿瘤的患者比例显著更高(52% vs 37%)，N0/N1期肿瘤的患者比例也显著更高(84% vs 71%)。化疗总体耐受性良好；排除中性粒细胞减少的患者(23%)后，有严重(3或4级)毒性反应的患者不到12%。然而，仅104例患者(42%)能够完成治疗方案，包括手术和全部3个周期的术后化疗。这些数据强调了围术期化疗的主要问题：患者难以完成全部周期的术后化疗。

尽管如此，化疗组的总生存率显著更高(死亡HR 0.75，95%CI 0.60-0.93)，无进展生存率也显著更高(进展HR 0.66)。化疗组的死亡风险下降了25%，该获益转化为5年生存率从23%增加到36%。化疗组的局部失败率为14%，而单纯手术组为21%。两组分别有24%和37%的患者发生了远处转移。

meta分析 — 一篇meta分析比较了多种术前化疗方案与单纯手术，发现新辅助化疗改善了总生存率(OR 1.32，95%CI 1.07-1.64)和无进展生存率(OR 1.85，95%CI 1.39-2.46)，这种改善具有统计学意义[9]。此外，新辅助化疗还显著增加显微镜下肿瘤完全(R0)切除率(OR 1.38，95%CI 1.08-1.78)，且并未显著增加手术并发症发生率、围术期死亡率及3-4级不良反应发生率。

方案和患者选择 — 新辅助治疗的最佳化疗方案尚无定论，临床实践不一。

体能状态良好 — FLOT4-AIO试验的初步报告显示，FLOT方案较ECF方案改善了生存情况，因此对于体能状态良好且无显著共存疾病的患者，我们建议给予FLOT方案，而不是含表柔比星的方案，例如ECF方案或ECX方案。

ECF/ECX方案 — 许多临床医生采用ECF方案(MAGIC试验所用方案)，或者采用ECF方案的衍生方案(REAL 2试验所用方案)，包括ECX方案和EOX方案(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)。MAGIC试验在手术切除前后分别给予3个周期化疗。

FLOT方案 — FLOT方案也是有效的新辅助治疗：多西他赛(50mg/m²)+奥沙利铂(85mg/m²)+亚叶酸(200mg/m²)+短期输注氟尿嘧啶(2600mg/m²，输注24小时)，均在第1日给药，每2周给药1次。

Ⅱ/Ⅲ期FLOT4-AIO试验比较了上述基于多西他赛的三联FLOT方案(术前和术后各4个周期，2周为一周期)与基于表柔比星的三联方案(即ECF方案或ECX方案，术前和术后各3个周期，3周为一周期)；其中ECF方案为表柔比星(50mg/m²，第1日给药)+顺铂(60mg/m²，第1日给药)+氟尿嘧啶[200mg/(m²·d)，持续输注，第1-21日给药]，ECX方案为表柔比星(同前)+顺铂(同前)+卡培他滨[1250mg/(m²·d)，口服，第1-21日给药]。该试验的非盲Ⅱ期阶段纳入了300例胃腺癌或EGJ腺癌患者，关于这些患者的报道显示，FLOT方案组的病理完全缓解率更高(16% vs 8%)，毒性反应似乎通常更轻。FLOT组和ECF/ECX组分别有25%和40%的患者至少发生1种涉及围术期内科/外科并发症的严重不良事件；FLOT组3-4级恶心(9% vs 17%)、乏力(9% vs 14%)和呕吐(3% vs 10%)发生率均更低。然而，FLOT方案组的3级或4级中性粒细胞减少发生率更高(52% vs 38%)。

该试验的Ⅲ期阶段纳入了716例可切除胃癌(44%)或EGJ癌(56%)患者，将其随机分入与Ⅱ期阶段相同的基于多西他赛或表柔比星的三联方案。总体而言，ECF/ECX组分别有91%和37%的患者完成了计划的术前和术后治疗周期，FLOT组这两种比例则分别为90%和50%。主要终点为总体生存情况。中位随访43个月发现，FLOT组中位总生存期显著更长(50个月 vs 35个月，HR 0.77，95%CI 0.63-0.94)，3年总生存率显著更高(57% vs 48%)。围术期并发症发生率相近：ECF/ECX组为51%，FLOT组为50%。ECF/ECX方案组明显更常发生3-4级恶心(16% vs 7%)、呕吐(8% vs 2%)和血栓栓塞事件(6% vs 3%)，而FLOT方案组明显更常发生3-4级腹泻(10% vs 4%)、中性粒细胞减少(51% vs 39%)、感染(18% vs 9%)和感觉神经病变(7% vs 2%)。

我们认为符合以下情况的患者适合采用FLOT方案：体能状态良好且无显著共存疾病，身体条件足以承受强化化疗，组织学证实胃腺癌且肿瘤已浸润穿过黏膜下层(T2或更高分期)，并且CT、超声或腹腔镜评估未见远处转移和不可手术性局部进展期肿瘤的证据。

体能状态不佳 — 对于体能状态不佳或有显著共存疾病的患者，我们优选不含表柔比星和不含多西他赛的方案，例如FOLFOX方案、CAPOX方案(CLASSIC辅助治疗试验所用方案)或S-1治疗(有条件的话)。我们对此类患者在切除术前和术后分别给予3个周期的治疗。

新辅助放化疗 — 获得进一步数据之前，我们建议不给予非贲门部胃癌患者术前放化疗。

术前联合给予化疗和放疗更常用于食管、EGJ和胃贲门癌，而不是潜在可切除性非贲门部胃腺癌。

德国食管胃腺癌术前治疗(PreOperative therapy in Esophagogastric adenocarcinoma Trial, POET)多中心试验仅纳入EGJ腺癌患者，比较了新辅助放化疗与单纯诱导化疗。虽然放化疗与单纯化疗相比带来的生存益处可能有临床意义，但其只是接近有统计学意义(总生存率P=0.055)。此外，尚不明确能否将这些结果推广至真正的非贲门胃癌患者。这些数据将在别处详细讨论。

尚未进行随机试验评估术前放化疗对非贲门胃癌患者的益处。3项独立的Ⅱ期研究采用了不同的放化疗方案，结果表明，病理完全缓解率为20%-30%，且70%-80%的患者在放化疗之后能够进行R0切除。目前正在开展TOPGEAR(Trial of Preoperative Therapy for Gastric and Esophagogastric Junction Adenocarcinoma)、CRITICS Ⅱ和ESOPEC等随机试验，以确定这些结果是否优于单纯手术、新辅助化疗或手术后辅助放化疗。

初始不可切除胃癌患者中诱导放化疗的应用将在下文讨论。

疗效不佳患者的术后治疗 — 新辅助治疗后切除时仍有大量残留病变(尤其是淋巴结转移）的患者预后相对较差，这类情况的最佳治疗方法尚不清楚。如果3个周期的术前化疗对肿瘤的作用很小，则术后给予相同的化疗方案也不大可能更有效。然而，目前尚未确定通过换为一种不同的、非交叉耐药治疗方案或通过给予放化疗(如果术前未给予)能否改善结局。需要对这些患者进行个体化治疗。

唯一表明放化疗可能有益的数据来自荷兰CRITICS试验，其纳入了788例ⅠB-Ⅳ期潜在可切除性胃癌患者，给予诱导化疗(3个周期的ECX/EOX方案)后行手术切除，接着随机分配患者至术后化疗组(给予3个周期的相同方案)或术后放化疗组(45Gy，分25次给予，放疗期间给予顺铂一周1次和卡培他滨一日2次)，分组时不考虑病理结果如何。所有患者都进行了D1或更好的淋巴结清扫术，切除标本中至少有15个淋巴结。中位随访61个月发现，化疗组和放化疗组5年总生存率(主要终点；42% vs 40%)和无进展生存率的差异无统计学意义；局部复发率分别为15%和11%。

术后每组均只有约60%的患者开始接受辅助治疗。鉴于所有患者最初都接受了新辅助治疗，该试验并非专门探讨辅助放化疗较单纯辅助化疗的益处。此外，初步报告并未根据治疗后病理分期对结局进行分层，因此不能用其确定放化疗对初始新辅助化疗无反应者有无益处。预计这些数据将在未来发表。